Un segnale di allarme che resta attivo troppo a lungo può finire per indebolire proprio le difese che dovrebbe attivare. È quanto accade in alcune metastasi al fegato del tumore del colon-retto: gli interferoni di tipo I, molecole che normalmente aiutano l'organismo a difendersi dalle infezioni e dai tumori, quando sono prodotti in modo persistente dalle cellule tumorali possono compromettere la capacità dei linfociti T di sopravvivere e mantenere attiva la risposta contro il tumore. 

A chiarire questo apparente paradosso è uno studio coordinato dall'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, pubblicato sulla rivista internazionale Science Advances.

Nei modelli preclinici, i ricercatori hanno inoltre individuato una strategia per proteggere i linfociti T da questo effetto e potenziare l'azione delle immunoterapie cellulari. Il beneficio è risultato particolarmente evidente nei modelli di metastasi caratterizzati da un'elevata produzione di interferoni, un risultato che potrebbe contribuire allo sviluppo di trattamenti mirati alle caratteristiche biologiche dei diversi tumori. Si tratta tuttavia di una strategia ancora sperimentale, non disponibile per i pazienti.

Il lavoro, coordinato dal dottor Giovanni Sitia, responsabile dell'Unità di Epatologia Sperimentale dell'IRCCS Ospedale San Raffaele, in collaborazione con la professoressa Chiara Bonini, Direttrice scientifica, responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, nonché ordinaria di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, e con il professor Luca Guidotti, vicedirettore scientifico, Direttore del Business Development dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e ordinario di Medicina e Chirurgia all’Università Vita-Salute San Raffaele, ha coinvolto diverse competenze cliniche e sperimentali dell'IRCCS Ospedale San Raffaele e dell'Università Vita-Salute San Raffaele. Inoltre è stato condotto con la collaborazione dell'IRB Barcelona (Spagna) e dell'Erasmus MC Cancer Institute (Paesi Bassi), beneficiando del sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, attraverso i finanziamenti destinati a Giovanni Sitia (grant 18468 e 22820) e il programma AIRC “5 per Mille” (grant 22737), coordinato dalla professoressa Chiara Bonini.

 

La sfida delle metastasi al fegato del tumore del colon-retto

Il tumore del colon-retto è tra le neoplasie più diffuse in Italia con circa 50.000 nuove diagnosi ogni anno. Se individuato nelle fasi iniziali, può spesso essere trattato con successo, fino alla completa guarigione. In alcuni pazienti, però, le cellule tumorali riescono a staccarsi dal tumore originario, entrare nella circolazione sanguigna o linfatica e raggiungere altri organi, dove possono dare origine a nuovi focolai: le metastasi.

Il fegato è uno degli organi più frequentemente raggiunti dalle cellule del carcinoma del colon-retto che si diffondono dal tumore originario. In circa 1 paziente su 5 le metastasi epatiche sono presenti già al momento della diagnosi; in altri casi possono comparire successivamente, per questo rappresentano una delle principali sfide nella cura di questa malattia. 

La chirurgia può offrire una possibilità di trattamento ad alcuni pazienti, ma non tutti possono essere operati e il rischio di recidiva rimane significativo. 

Inoltre, molte metastasi non rispondono efficacemente alle strategie di immunoterapia basate sull'azione dei linfociti T. È proprio su questo ostacolo che si concentra la ricerca del San Raffaele: “Le metastasi rappresentano una delle sfide più complesse della ricerca oncologica, perché le cellule tumorali, una volta raggiunto un altro organo, interagiscono con un ambiente biologico diverso, che può favorire la loro sopravvivenza e renderle più resistenti ai trattamenti - spiega il dottor Giovanni Sitia -. 

Il fegato, in particolare, presenta caratteristiche immunologiche che le cellule tumorali possono sfruttare per sfuggire alle nostre difese. Comprendere come avviene questo processo è fondamentale per individuare nuove strategie terapeutiche: è proprio da questa esigenza che è nata la nostra ricerca”.

 

Il paradosso degli interferoni: quando le difese immunitarie si indeboliscono

Per comprendere perché alcune metastasi resistano all'azione del sistema immunitario, i ricercatori hanno analizzato campioni tumorali di 44 pazienti e organoidi, piccoli modelli tridimensionali di tumore coltivati in laboratorio, ottenuti dalle metastasi di altri 15 pazienti. 

Lo studio ha rivelato che alcune metastasi producono quantità elevate di interferoni di tipo I, proteine che normalmente aiutano l'organismo a difendersi dalle infezioni e dai tumori. Se nelle fasi iniziali della malattia queste molecole possono ostacolare la formazione delle metastasi, quando la loro produzione diventa persistente possono ottenere l'effetto opposto, indebolendo i linfociti T incaricati di eliminare le cellule tumorali.

In particolare, i ricercatori hanno scoperto che l'esposizione prolungata agli interferoni provoca la perdita di IFNAR1, una componente del recettore attraverso cui i linfociti ricevono il loro segnale. Senza questo recettore, le cellule immunitarie diventano meno capaci di moltiplicarsi, sopravvivere e combattere il tumore. 

“Nei nostri precedenti studi preclinici avevamo dimostrato che gli interferoni utilizzati come farmaci possono proteggere il fegato dalla formazione delle metastasi, soprattutto nelle fasi iniziali della diffusione tumorale - spiega il dottor Giovanni Sitia -. 

Con questa nuova ricerca abbiamo scoperto che, quando le metastasi sono ormai sviluppate, la produzione persistente delle stesse molecole può invece contribuire a indebolire i linfociti che dovrebbero eliminarle”.

 

Il futuro della ricerca: verso immunoterapie più efficaci e trattamenti personalizzati

La scoperta ha permesso ai ricercatori di sperimentare una nuova strategia: impedire la perdita di IFNAR1 per preservare la capacità dei linfociti T di combattere il tumore. Attraverso approcci farmacologici e genetici, il gruppo ha dimostrato che mantenere questo recettore sulla superficie delle cellule immunitarie ne migliora la sopravvivenza e l'attività antitumorale. Nei modelli preclinici, i linfociti così modificati sono riusciti a eliminare metastasi epatiche già sviluppate. 

Risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche con le CAR-T, linfociti T modificati geneticamente per riconoscere specifici bersagli tumorali, che hanno mostrato una maggiore capacità di sopravvivere all'interno delle metastasi e contrastarne la crescita.

“Un aspetto particolarmente interessante è che questa strategia si è dimostrata più efficace nelle metastasi che producono elevate quantità di interferoni - spiega il dottor Giovanni Sitia -. 

Questo risultato ci suggerisce che, in futuro, potremmo sviluppare immunoterapie sempre più personalizzate, individuando i pazienti che potrebbero beneficiarne maggiormente sulla base delle caratteristiche biologiche del loro tumore. Siamo ancora in una fase preclinica, ma abbiamo identificato una strada promettente che merita di essere approfondita prima di poter arrivare a una possibile applicazione nei pazienti”.

“Questo studio rappresenta un esempio concreto di come la comprensione dei meccanismi biologici alla base della progressione tumorale possa aprire nuove prospettive terapeutiche - commenta la professoressa Chiara Bonini -. 

La possibilità di rendere i linfociti T più resistenti ai meccanismi con cui il tumore cerca di neutralizzarli costituisce un passo importante verso lo sviluppo di immunoterapie sempre più efficaci e personalizzate. 

È proprio questo l'obiettivo della nostra ricerca: trasformare le conoscenze scientifiche in nuove opportunità di cura per i pazienti, grazie all'integrazione tra ricerca di base e clinica e al sostegno di partner fondamentali come Fondazione AIRC”.