La malattia renale tubulo-interstiziale autosomica dominante (ADTKD) è una malattia genetica del rene caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione renale.

In occasione della Giornata mondiale del rene (12 marzo), abbiamo incontrato il Professor Luca Rampoldi, group leader del laboratorio di Genetica molecolare delle malattie renali dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e Associato di Genetica medica presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, insieme alla Dottoressa Mariapia Cratere, ricercatrice nel medesimo laboratorio, per discutere dei meccanismi biologici e delle ultime scoperte su questa malattia genetica del rene.

La Giornata mondiale del rene si celebra ogni anno il secondo giovedì del mese di marzo con l’obiettivo di promuovere conoscenza e consapevolezza sulle malattie che colpiscono questo organo.

 

Cos’è la malattia renale tubulo-interstiziale autosomica dominante

La malattia renale tubulo-interstiziale autosomica dominante (ADTKD, dall’inglese Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease) è una malattia genetica cronica che colpisce alcune strutture del rene chiamate tubuli, dei piccoli canali che trasformano il liquido filtrato dal sangue in urina, recuperando le sostanze utili per l’organismo e regolando la quantità di acqua e sali.

Con il passare degli anni, l’ADTKD determina un progressivo deterioramento della funzione renale, caratterizzato da infiammazione e fibrosi, con formazione di tessuto cicatriziale che sostituisce quello sano.

La denominazione della malattia è cambiata nel tempo con il progredire delle conoscenze scientifiche. “Quando ho iniziato a lavorare su questa malattia, ormai 25 anni fa, non c’era un termine unico per definirla, perché ci si riferiva in vari modi a seconda dei suoi sintomi, – spiega il Prof. Rampoldi –, ma quando si è scoperta la sua base genetica, si è deciso di nominarla malattia renale tubulo-interstiziale autosomica dominante”. 

Questo nome, infatti, descrive bene la patologia:

• renale, perché riguarda i reni;
• tubulo-interstiziale, perché colpisce soprattutto i tubuli renali e il tessuto che li circonda, chiamato interstizio;
• autosomica dominante, perché è una malattia ereditaria legata a un gene situato su uno degli autosomi, cioè i cromosomi non sessuali (quindi non legati al sesso maschile o femminile). L’aggettivo dominante, invece, si riferisce alla capacità del gene alterato di originare la malattia anche quando è presente in una sola copia: è infatti sufficiente ereditarne una sola versione modificata, da uno dei 2 genitori, perché la patologia possa svilupparsi.

 

Sintomi della malattia ADTKD e patogenesi

Afferma Rampoldi: “Se non fosse per la progressiva perdita della funzione renale, che può variare molto da persona a persona, questa malattia potrebbe risultare difficile da individuare, perché non presenta sintomi specifici: 

• le cisti, che talvolta possono comparire nei pazienti, non sono presenti in tutti i casi;
• il rene tende a conservare dimensioni normali; 
• le analisi delle urine mostrano alterazioni lievi o non significative”.

Questa malattia può insorgere in seguito a mutazioni a carico di diversi geni. Rampoldi e Cratere, in particolare, si occupano della malattia causata dalla mutazione del gene UMOD, che normalmente codifica (ossia fornisce le “istruzioni”) per la produzione di uromodulina, la proteina più abbondante nell'urina.

Quando il gene UMOD subisce una mutazione, produce uromodulina mal ripiegata, cioè uromodulina che non assume la sua conformazione corretta e si accumula dannosamente all’interno delle cellule renali.

Come spiega la dott.ssa Cratere, sono soprattutto 2 i fattori patogenetici, cioè i processi biologici responsabili dello sviluppo della malattia:

1. la ritenzione dell’uromodulina mal ripiegata, cioè il suo accumulo dannoso all’interno delle cellule renali;
2. la mancata attivazione dei meccanismi deputati alla degradazione delle proteine difettose, come l’autofagia, un processo con cui la cellula “smaltisce” i propri componenti danneggiati per prevenirne la tossicità e ricavare energia.

 

Il ruolo del metabolismo cellulare e l’attivazione di mTOR 

I ricercatori hanno tuttavia identificato un meccanismo chiave nello sviluppo della malattia, ed è quello metabolico. 

L’accumulo progressivo di uromodulina mal ripiegata è infatti associato a un aumento della attivazione di mTOR, un fondamentale sensore del metabolismo delle cellule  che agisce in questo modo: 

• quando sono disponibili molti nutrienti, mTOR aumenta e riduce l’autofagia;
• al contrario, quando i nutrienti scarseggiano, mTOR diminuisce e l’autofagia aumenta, in modo che la cellula possa ricavare energia “riciclando” i propri componenti.

Dato che l’accumulo di uromodulina mal ripiegata è associata ad alti livelli di mTOR e a una bassa autofagia, la proteina anomala continua ad accumularsi senza venire eliminata. 

“Questi meccanismi entrano in un circolo vizioso: più continua ad accumularsi la proteina difettosa, meno efficientemente il rene riesce a degradarla” chiarifica la Dott.ssa Cratere.

 

Le ultime scoperte: i benefici della restrizione calorica

Entra così in gioco il ruolo della restrizione calorica. In un loro recente articolo, la dott.ssa Cratere e il prof. Rampoldi, rispettivamente primo e ultimo autore dello studio finanziato da Fondazione Telethon, Ministero della Salute e Ministero dell’Università e della Ricerca, hanno dimostrato che, in modelli preclinici di malattia, tramite una restrizione calorica è possibile favorire la degradazione di uromodulina mutata.

L’idea di fondo è limitare l’apporto di nutrienti, indurre la cellula a produrre energia in autonomia, quindi ridurre la ritenzione dell’uromodulina nociva. Anche solo una riduzione del 30% dell’apporto calorico spinge la cellula renale a procurarsi energia in modo alternativo: 

• l’attività di mTOR diminuisce;
• viene stimolata l’autofagia; 
• avviene la degradazione di uromodulina mal ripiegata. 

Contemporaneamente, la restrizione calorica svolge un ruolo anti-infiammatorio migliorando il danno al tessuto renale.

“Siamo ancora a una fase preclinica, ma al fine di rendere l’intervento potenzialmente trasferibile alla pratica clinica abbiamo scelto un livello di restrizione calorica già esplorato in studi clinici attualmente in corso su altre patologie - spiegano Rampoldi e Cratere -. 

Questo studio, secondo noi, mostra la potenziale efficacia delle strategie capaci di indurre la degradazione della proteina difettosa, come la restrizione calorica, nel trattare la malattia - aggiungono entusiasti Rampoldi e Cratere -. L’efficacia osservata è particolarmente sorprendente: dopo 6 mesi di trattamento, non si rilevano, nei modelli preclinici della malattia, segni di progressione della patologia, che risulta quindi sostanzialmente arrestata” concludono i ricercatori.