La professoressa Chiara Bonini, group leader del laboratorio di Ematologia Sperimentale presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele e ordinaria di Ematologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, e il professor Alessandro Aiuti, vicedirettore del San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget), primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica presso l’Ospedale e ordinario di Pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, sono tra i vincitori del bando 2024 “From Bed to Bench: the way to innovation” promosso dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB). 

I 2 progetti vincitori, finanziati ciascuno con 2 milioni di euro, hanno obiettivi ambiziosi. 

Il progetto guidato dalla professoressa Bonini si propone di comprendere le caratteristiche, cellulari e molecolari, che rendono l’adenocarcinoma duttale del pancreas uno dei tumori più insidiosi e difficili da trattare, in modo da utilizzare queste informazioni per “disegnare” prodotti di immunoterapia cellulare più efficaci.

Il progetto capitanato dal professor Aiuti mira a studiare le alterazioni dello scheletro che si manifestano nelle malattie da accumulo lisosomiale, patologie del metabolismo cellulare che portano all’accumulo anomalo di molecole non digerite nei diversi tessuti corporei, con gravi conseguenze per l’organismo.

 

Aggirare le resistenze del tumore del pancreas all’immunoterapia cellulare: il progetto della prof.ssa Bonini 

L’adenocarcinoma duttale del pancreas è la forma più comune del tumore del pancreas e, a oggi, il suo trattamento rimane una delle sfide più importanti in medicina.

Come avviene per altri tumori solidi anche quello al pancreas resiste all’immunoterapia convenzionale con cellule CAR-T o terapia TCR, la quale ha lo scopo di potenziare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali attraverso l’ingegnerizzazione dei linfociti T del paziente stesso. 

Se queste strategie immunoterapeutiche hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori ematologici, la loro applicazione nell’ambito dei tumori solidi non è ancora stata implementata nella pratica clinica. Questo per 2 ragioni: 

• la mancanza di bersagli terapeutici specifici per il tumore solido; 
• le sue caratteristiche intrinseche, per le quali il tumore pone delle “barriere” (ovvero dei meccanismi di risposta e resistenza alle terapie) molecolari, fisiche e cellulari all’azione efficace dei linfociti T.

Il progetto “Deciphering and targeting the immunological niche in PDAC” (“Decifrare e bersagliare la nicchia immunologica nell’adenocarcinoma del pancreas”) si propone di integrare tecniche di biologia molecolare e intelligenza artificiale per: 

• studiare le caratteristiche immunologiche dell’adenocarcinoma duttale del pancreas; 
• trovare nuovi bersagli terapeutici per aggirare le barriere tumorali che ostacolano la risposta immunitaria. 

“L’idea è studiare in profondità le caratteristiche molecolari e il profilo immunologico del tumore al pancreas e dell’ambiente che lo circonda. Vogliamo capire i meccanismi che ostacolano una risposta efficace all’immunoterapia e ricercare nuovi bersagli molecolari su cui agire. 

Sulla base di queste conoscenze ci proponiamo di sviluppare in futuro nuove terapie cellulari CAR-T o TCR per contrastare non solo il tumore al pancreas, ma potenzialmente anche altre neoplasie solide”, commenta la professoressa Bonini, che guida lo studio insieme al professor Stefano Crippa, dirigente medico presso l’Unità di Chirurgia del Pancreas dell’Ospedale San Raffaele e professore associato di Chirurgia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, in collaborazione con il professor Renato Ostuni, group leader del laboratorio di Genomica dell’Immunità innata presso SR-Tiget e associato presso l’Università Vita-Salute San Raffaele. 

Partecipano al progetto come collaboratori anche la dottoressa Monica Casucci, group leader del laboratorio di Immunoterapie Innovative, e il dottor Giulio Belfiori, dirigente medico presso l’Unità di Chirurgia del Pancreas dell’Ospedale San Raffaele.

Il progetto è inoltre svolto in collaborazione con il gruppo del dottor Craig Glastonbury presso lo Human Technopole di Milano. 

 

Studiare, prevedere e trattare la displasia scheletrica nelle malattie da accumulo lisosomiale: il progetto del prof. Aiuti 

Le malattie da accumulo lisosomiale sono disordini del metabolismo cellulare dovuti all’accumulo di molecole non digerite nei lisosomi, gli organelli “spazzini” che rimuovono e degradano i rifiuti all’interno della cellula. Questo danneggia gravemente numerosi tessuti corporei, tra cui il tessuto osseo, portando ad alterazioni dello scheletro che vanno sotto il nome di displasia scheletrica. 

A causa della natura progressiva di queste malattie, e della comparsa tardiva dei sintomi associati, non abbiamo al momento cure efficaci a beneficio dei pazienti che ne soffrono. In particolare, è ancora insoddisfacente la nostra comprensione dei meccanismi cellulari che guidano il rimodellamento anomalo delle ossa alla base della displasia scheletrica. 

Il progetto “Diagnosis, pathogenesis and innovative therapies for Metabolic lysosomal storage Diseases with skeletal involvement” (“Diagnosi, patogenesi e terapie innovative per le malattie metaboliche da accumulo lisosomiale con coinvolgimento scheletrico”) si propone di studiare le caratteristiche biologiche e cliniche della displasia scheletrica nei pazienti con queste malattie rare al fine di sviluppare uno screening neonatale per la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo.

Il progetto mira anche a mettere a punto strategie di terapia genica per correggere i difetti genetici che sono alla base di queste malattie. 

“Con questo progetto ci proponiamo di sfruttare la sinergia tra ricerca e pratica clinica che caratterizza il San Raffaele per studiare le alterazioni scheletriche alla base delle malattie da accumulo lisosomiale. 

L’idea è sfruttare queste conoscenze sia per sviluppare strategie di diagnosi e terapia precoce sia per comprendere lo sviluppo, parallelo alla displasia, delle alterazioni multisistemiche che possono interessare gli altri tessuti dell’organismo”, commenta il professor Aiuti, che guida il progetto insieme alla professoressa Maria Ester Bernardo, clinical coordinator nella Clinical Research Unit di SR-Tiget e associata di Pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele.

Come il precedente, anche questo è un progetto che si avvale della collaborazione multidisciplinare tra diversi ricercatori del San Raffaele, quali anche il professor Luigi Naldini, direttore del SR-Tiget e ordinario di Istologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, la dottoressa Stefania Crippa e la dottoressa Francesca Tucci, rispettivamente research associate (ricercatrice) e pediatra presso SR-Tiget.

Il progetto si avvale inoltre della collaborazione con la dottoressa Marta Serafini, group leader presso il Centro di Ricerca Tettamanti dell’IRCCS Ospedale San Gerardo dei Tintori di Monza, e il professor Gianvincenzo Zuccotti, direttore del reparto di Pediatria dell’ASST Fatebenefratelli Sacco di Milano.