Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono un gruppo di neoplasie che insorgono nelle cellule neuroendocrine del sistema endocrino diffuso, presenti in pressoché tutti gli organi e apparati. La loro localizzazione più frequente è però a carico del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP), più ricco di tali cellule, e in questa sede prendono il nome di GEP-NEN.  

Pur essendo considerate rare, negli ultimi decenni si è registrato un significativo incremento sia della loro incidenza,  grazie a tecniche diagnostiche sempre più avanzate e sensibili, sia della prevalenza, questa legata alla lunga sopravvivenza che spesso caratterizza queste neoplasie. 

Ma come si riconoscono i tumori neuroendocrini gastro-entero pancreatici? E quali sono le terapie oggi possibili? Lo abbiamo chiesto alla professoressa Sara Massironi, responsabile dell’Unità Operativa di Gastroenterologia degli Istituti Ospedalieri Bergamaschi, professore associato di Gastroenterologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. 

Grazie alla rete con l’IRCCS Ospedale San Raffaele, uno dei più importanti centri al mondo per la diagnosi, la cura e la ricerca dei tumori neuroendocrini, il Policlinico San Marco si pone come punto di riferimento sul territorio bergamasco per la diagnosi e il trattamento di queste patologie.

 

Cosa sono le neoplasie neuroendocrine gastro-entero-pancreatiche

“Le neoplasie neuroendocrine del tratto gastro-entero-pancreatico (GEP-NEN) sono neoplasie relativamente rare, che rappresentano circa il 2% di tutte quelle gastrointestinali - spiega la professoressa Massironi -. 

Le NEN sono neoplasie molto eterogenee per comportamento clinico e grado di aggressività. Comprendono: 

• forme ben differenziate, i tumori neuroendocrini (NET), che rappresentano circa ⅔ dei casi e hanno spesso un andamento indolente;
• forme poco differenziate, i carcinomi neuroendocrini (NEC), meno frequenti ma caratterizzati da elevata aggressività.

Inoltre i GEP-NET si suddividono in tumori funzionanti o non funzionanti, a seconda che producano o meno ormoni in grado di determinare specifiche sindromi cliniche da ipersecrezione” prosegue la professoressa Massironi. 

 

Le tipologie di GEP-NET

Nei GEP-NET rientrano:

• tumori neuroendocrini gastrici (in passato detti carcinoidi gastrici), che originano dalle cellule entero-cromaffino-like (ECL), che regolano la secrezione acida gastrica. Si distinguono in 3 sottotipi clinici: il tipo 1 si associa a gastrite autoimmune, il tipo 2 si associa alla sindrome di Zollinger Ellison (in cui è presente un gastrinoma in genere in sede duodeno-pancreatica) in contesto di MEN-1; e il tipo 3, sporadico, non associato ad alcuna di queste alterazioni, più raro e con comportamento clinico meno prevedibile;
• tumori neuroendocrini intestinali, tipicamente localizzati a sede digiuno-ileale, ben differenziati, ma con elevata tendenza a metastatizzare. In tal caso, possono essere responsabili della “sindrome da carcinoide”, caratterizzata da flushing, diarrea, dolori addominali, manifestazioni tipo pellagra, asma, teleangectasie e complicanze cardiache nei casi avanzati;
• tumori neuroendocrini pancreatici (panNEN), per la maggior parte non-funzionanti quindi privi di manifestazioni cliniche legate alla iperincrezione ormonale. Una minoranza è invece funzionante e può determinare sindromi cliniche specifiche, tra cui:

• insulinomi (ipoglicemie da iperproduzione di insulina);
• gastrinomi (ipersecrezione acida e ulcere recidivanti);
• più rari glucagonomi, VIPomi, somatostatinomi, ACTH-omi e altri.

• tumori neuroendocrini dell’appendice, spesso diagnosticati incidentalmente dopo appendicectomia. Sono in genere ben differenziati e a prognosi favorevole, soprattutto se di piccole dimensioni (<2 cm).

 

Le cause dei GEP-NET

La maggior parte dei GEP-NET è sporadica, ma in alcuni casi si associa a sindromi genetiche ereditarie, tra cui:

• neoplasie endocrine multiple di tipo 1 (MEN1);
• sindrome di von Hippel-Lindau;
• neurofibromatosi di tipo 1;
• sclerosi tuberosa (più rara, ma associata ad alcuni NET pancreatici).

 

Come si manifestano i tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici

Le manifestazioni cliniche dei GEP-NET sono molto variabili. 

“Nelle forme ‘non-funzionanti’, i GEP-NET spesso sono in genere asintomatici o con sintomi aspecifici (dolore addominale, ostruzione, sanguinamento) - spiega la professoressa Massironi -. Proprio per questo, unito al fatto che sono condizioni piuttosto rare, ci può essere un significativo ritardo diagnostico, di circa 7 anni in media, dalla comparsa dei primi sintomi.

Nelle forme funzionanti, invece, i sintomi possono variare in base all’ormone prodotto dal tumore. Una delle sindromi più frequenti è la sindrome da carcinoide (flushing, diarrea, dolori addominali, teleangectasie, manifestazioni cutanee tipo pellagra, fibrosi cardiaca), tipica dei NET dell’intestino tenue legata alla produzione eccessiva di serotonina e altre sostanze (bradichinine, callicreina, ecc.) che arrivano al circolo sistemico quando queste neoplasie sono metastatiche al fegato”.

 

Gli esami necessari per la diagnosi

“La diagnosi di GEP-NET purtroppo non è affatto semplice. Si tratta infatti di una condizione rara, spesso non immediatamente sospettata, e il percorso diagnostico risulta quindi complesso e articolato - sottolinea la specialista -. 

Non esiste un singolo esame del sangue in grado di confermare la presenza della malattia. Tra i marcatori più utilizzati vi è la cromogranina A, che tuttavia presenta importanti limiti di sensibilità e specificità e deve essere sempre interpretata con cautela, in associazione ad altri esami”. 

Le principali indagini strumentali comprendono:

• ecografia transaddominale, utile spesso come primo approccio;
• endoscopia digestiva (nelle localizzazioni gastriche, colo-rettali e dell’ileo terminale);
• ecoendoscopia bilio-pancreatica (esame principe per lo studio delle NEN pancreatiche);
• enteroscopia con doppio pallone e videocapsula endoscopica (per le forme digiuno-ileali);
• tomografia assiale computerizzata (TAC) e Risonanza magnetica con mezzo di contrasto, fondamentali per la valutazione non solo del tumore primitivo, ma anche delle eventuali metastasi, e quindi per la stadiazione;
• PET con gallio-68 (68Ga-DOTATATE PET/CT), oggi la metodica di riferimento per i NET ben differenziati, grazie alla sua elevata sensibilità e specificità nel rilevare le lesioni che esprimono recettori per la somatostatina.

 

Quali sono le terapie

“La gestione dei GEP-NET richiede un approccio multidisciplinare, personalizzato in base alla sede, all'estensione, al grado di differenziazione, al comportamento biologico, allo stadio di malattia e, naturalmente, alle condizioni generali del paziente. 

L’obiettivo della terapia non è solo prolungare la sopravvivenza, ma anche preservare la qualità di vita. Queste neoplasie, infatti, spesso consentono una lunga sopravvivenza pur non essendo guaribili in tutti i casi: il paziente deve poter convivere con la malattia mantenendo una buona qualità di vita - continua la professoressa Massironi -. 

Le strategie terapeutiche includono la rimozione chirurgica (o in alcuni casi endoscopica), che rappresenta il trattamento di prima scelta ed è l’unico approccio potenzialmente radicale. 

Nei casi più avanzati o metastatici - conclude la professoressa Massironi - si rende necessario il trattamento farmacologico sistemico, che oggi può avvalersi di:

• analoghi della somatostatina (ormone prodotto dal pancreas che regola la secrezione di altri ormoni), farmaci efficaci nel 70-80% dei casi, con duplice azione: rallentano la crescita tumorale e controllano i sintomi dovuti all’ipersecrezione ormonale;
• terapie biologiche mirate (come everolimus o sunitinib), utilizzate soprattutto nei NET pancreatici e in caso di progressione durante trattamento con analoghi della somatostatina;

• chemioterapia, riservata a forme più aggressive o scarsamente differenziate;
• terapia con radioligandi (PRRT, Peptide Receptor Radionuclide Therapy), indicata per NET metastatici ben differenziati che esprimono recettori per la somatostatina. Questa metodica permette di veicolare in modo selettivo la radioattività direttamente sulle cellule tumorali, targettando i recettori della somatostatina”.