I tumori neuroendocrini (NET o NEN) sono neoplasie rare che originano da cellule specializzate, presenti in diversi organi dell’organismo. In molti casi presentano una crescita lenta e rimangono asintomatici per anni, rendendo la diagnosi poco immediata. 

Negli ultimi anni l’aumento delle diagnosi osservato è legato soprattutto alla diffusione di tecniche di imaging avanzate, come TC, risonanza magnetica e PET con Gallio-68. 

Comprendere cosa sono i tumori neuroendocrini, quali sintomi possono causare e quali sono le opzioni diagnostiche e terapeutiche disponibili è fondamentale per affrontare correttamente questa patologia e impostare un percorso di cura personalizzato.

Ne parliamo con il professor Stefano Partelli, chirurgo presso l’Unità Operativa di Chirurgia del Pancreas e dei Trapianti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, diretta dal Professor Massimo Falconi, e Professore Associato di Chirurgia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele.

 

Cosa sono i tumori neuroendocrini: definizione e caratteristiche

“I tumori neuroendocrini, indicati con le sigle NET o NEN, sono neoplasie rare che originano da cellule specializzate con funzione ormonale presenti in numerosi organi dell’organismo. In particolare si localizzano più frequentemente nel: 

• tratto gastrointestinale; 
• pancreas; 
• polmoni. 

Possono manifestarsi a qualsiasi età, ma compaiono più frequentemente tra i 40 e i 70 anni – spiega il prof. Partelli -.

Negli ultimi anni, si è osservato un aumento significativo dell’incidenza e della prevalenza di questi tumori. Tale incremento non riflette necessariamente una reale crescita dei casi, ma è attribuibile soprattutto alla maggiore diffusione di tecniche di imaging sempre più sofisticate, come la TC e la risonanza magnetica, in grado di individuare lesioni di dimensioni molto ridotte e spesso asintomatiche, anche nelle fasi iniziali”.

 

Come si classificano i tumori neuroendocrini: i criteri

La classificazione dei tumori neuroendocrini è complessa e si basa su diversi criteri utili a prevederne il comportamento clinico. 

Biologia del tumore neuroendocrino

Una prima distinzione riguarda la biologia del tumore: 

• alcuni NET presentano una crescita lenta e rimangono localizzati per molti anni; 
• altri NET mostrano un andamento più aggressivo e una maggiore tendenza alla diffusione metastatica.

Velocità di crescita del tumore neuroendocrino

Un parametro fondamentale per valutare la velocità di crescita del tumore neuroendocrino è l’indice di proliferazione Ki-67:

• valori bassi identificano i tumori di grado 1 (G1), generalmente a crescita lenta; 
• valori intermedi definiscono i G2; 
• valori elevati caratterizzano i G3, associati a un comportamento più rapido e aggressivo. 

Questa classificazione è cruciale per orientare le scelte terapeutiche.

Tumori neuroendocrini funzionanti e non funzionanti

Dal punto di vista funzionale, i NET si distinguono in funzionanti e non funzionanti.

“I NET funzionanti – continua - producono ormoni in eccesso e determinano quadri clinici specifici, come nel caso degli insulinomi, gastrinomi o glucagonomi. 

I NET non funzionanti, invece, non secernono ormoni biologicamente attivi e per questo possono rimanere asintomatici a lungo. Spesso vengono diagnosticati solo quando raggiungono dimensioni tali da causare sintomi compressivi o, più frequentemente, in modo incidentale durante esami radiologici eseguiti per altri motivi”.

 

Quali sono le cause dei tumori neuroendocrini

Le cause esatte alla base dello sviluppo dei tumori neuroendocrini non sono ancora completamente chiarite. “Nella maggior parte dei casi, l’insorgenza è legata a mutazioni sporadiche, ovvero alterazioni genetiche casuali che modificano progressivamente il comportamento delle cellule – approfondisce lo specialista -.

Solo una minoranza dei pazienti presenta una predisposizione ereditaria, associata a sindromi genetiche ben definite, come: 

• la MEN1; 
• la MEN2; 
• la sindrome di Von Hippel–Lindau; 
• la neurofibromatosi di tipo 1; 
• la sclerosi tuberosa. 

Queste condizioni aumentano il rischio di sviluppare tumori endocrini in diversi organi. 

È importante sottolineare che le forme familiari sono estremamente rare: la stragrande maggioranza dei NET si sviluppa in modo sporadico, senza fattori di rischio specifici identificabili”.

 

I sintomi dei tumori neuroendocrini: a cosa fare attenzione

I tumori neuroendocrini sono noti per la loro capacità di rimanere silenti per lunghi periodi. Molti pazienti non presentano alcun sintomo per anni e la diagnosi avviene casualmente durante esami come TAC o risonanza magnetica richiesti per altre ragioni.

Quando i sintomi compaiono, sono spesso vaghi e aspecifici: 

• dolore addominale intermittente; 
• perdita di peso non spiegata; 
• nausea; 
• persistente senso di ripienezza. 

In alcuni casi, la crescita della massa tumorale può determinare compressione delle vie biliari o dell’intestino, con conseguente ittero o episodi di occlusione intestinale.

I sintomi dei tumori neuroendocrini funzionanti

La situazione è diversa nei tumori neuroendocrini funzionanti, che producono ormoni in eccesso. In questi casi, i sintomi sono più specifici e dipendono dalla sostanza secreta:

• l’insulinoma, ad esempio, causa episodi ricorrenti di ipoglicemia con sudorazione, tremori e confusione; 
• il gastrinoma provoca ulcere gastriche refrattarie alla terapia e diarrea;
• il VIPoma si manifesta con diarrea acquosa severa; 
• il glucagonoma con perdita di peso e tipiche lesioni cutanee. 

Alcuni tumori dell’intestino tenue producono serotonina, responsabile della sindrome da carcinoide, caratterizzata da: 

• vampate di calore; 
• tachicardia; 
• diarrea.

 

Come avviene la diagnosi dei tumori neuroendocrini

“La diagnosi dei tumori neuroendocrini richiede un approccio integrato che combina esami di laboratorio, imaging e conferma istologica quando possibile. 

Esami di laboratorio

Gli esami del sangue possono evidenziare la presenza di ormoni specifici nei tumori funzionanti. Tra i marcatori generici, la cromogranina A è la più utilizzata, sebbene presenti una bassa specificità e possa risultare elevata anche in condizioni non tumorali – prosegue -.

Imaging

L’imaging svolge un ruolo centrale. TC e risonanza magnetica permettono di individuare la lesione, valutarne le caratteristiche e definirne l’estensione. Nel pancreas, l’ecoendoscopia è particolarmente utile sia per identificare tumori di piccole dimensioni sia per effettuare biopsie mirate.

Uno degli strumenti più sensibili è la PET con Gallio-68, che sfrutta l’espressione dei recettori della somatostatina sulle cellule neuroendocrine, consentendo di individuare anche lesioni millimetriche e di valutare con precisione l’eventuale diffusione della malattia. 

Nei tumori più aggressivi, che spesso perdono questi recettori, può risultare più indicata la PET con FDG, espressione di un metabolismo cellulare elevato”.

Conferma istologica

La conferma diagnostica si basa quasi sempre sull’esame istologico, fondamentale per stabilire il grading e orientare il trattamento. In alcune sedi, come nell’intestino tenue, la biopsia preoperatoria può essere difficoltosa; in questi casi la diagnosi si fonda prevalentemente sul quadro clinico e radiologico.

 

Come si curano i tumori neuroendocrini

In base alle loro caratteristiche, i tumori neuroendocrini possono avere diversi tipi di trattamento. 

Il trattamento del tumore neuroendocrino del pancreas

Il trattamento dei tumori neuroendocrini pancreatici è altamente personalizzato e dipende da molteplici fattori, tra cui dimensioni del tumore, sede, presenza di sintomi, grado di aggressività e condizioni generali del paziente. Quando possibile, la chirurgia rappresenta l’opzione curativa principale. 

“Gli interventi possono variare dall’enucleazione delle lesioni più piccole fino a resezioni più estese, come la pancreatectomia distale o la duodenocefalopancreasectomia. Le tecniche mininvasive, come laparoscopia e chirurgia robotica, sono sempre più utilizzate e consentono un recupero più rapido con minori complicanze – afferma il chirurgo -.

In numerosi casi, soprattutto nei NET pancreatici inferiori a 2 cm, è possibile optare per un approccio conservativo. Queste lesioni, generalmente indolenti, possono essere monitorate nel tempo mediante un follow-up radiologico strutturato, riservando l’intervento chirurgico ai casi di progressione. 

Il trattamento dei tumori neuroendocrini gastrici

Per i piccoli tumori gastrici, l’asportazione endoscopica rappresenta un’opzione efficace e poco invasiva; nei NET gastrici di dimensioni maggiori, con infiltrazione della sottomucosa profonda, grading elevato o caratteristiche di rischio (ulcerazione, margini positivi, invasione linfovascolare), è invece indicato un approccio chirurgico, che può variare dalla resezione locale alla gastrectomia parziale con linfoadenectomia secondo stadio e tipo biologico.

Il trattamento dei tumori neuroendocrini del piccolo intestino

Per quanto riguarda i NET del piccolo intestino, la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta anche in presenza di malattia metastatica limitata, poiché consente il controllo dei sintomi e della progressione: l’intervento standard prevede resezione segmentaria intestinale con ampia linfoadenectomia mesenterica e valutazione accurata della vascolarizzazione, data la frequente fibrosi mesenterica associata. 

Il trattamento dei tumori neuroendocrini del colon-retto

Nei NET del colon-retto, la strategia chirurgica dipende da sede, dimensioni e grading (n.d.r. aggressività del tumore): le lesioni rettali maggiori o uguali a 1 cm ben differenziate possono essere trattate localmente (resezione endoscopica o transanale).

Tumori maggiori di 2 cm, G2-G3 o con invasione della muscolare propria richiedono resezione oncologica formale con linfadenectomia, analogamente agli adenocarcinomi colorettali.

Terapie mediche per i tumori neuroendocrini: quando la chirurgia non è indicata

“Quando la chirurgia non è indicata o la malattia è in fase avanzata, si ricorre alle terapie mediche. Gli analoghi della somatostatina, come octreotide e lanreotide, costituiscono spesso la prima scelta nei tumori ben differenziati, poiché rallentano la crescita tumorale e controllano i sintomi ormonali. 

Nei casi più complessi possono essere impiegati farmaci a bersaglio molecolare (everolimus, sunitinib) o regimi chemioterapici, tra cui temozolomide-capecitabina, streptozocina-5FU o schemi a base di platino ed etoposide nelle forme scarsamente differenziate”.

Una delle terapie più innovative è la PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy), nota anche come radioligand therapy. Questa tecnica utilizza radiofarmaci che si legano ai recettori della somatostatina, permettendo di veicolare radiazioni direttamente sulle cellule tumorali, con particolare efficacia nei NET ben differenziati. 

Possono inoltre essere utilizzate tecniche locoregionali, come radiofrequenza, ablazioni percutanee ed embolizzazione delle metastasi epatiche, oltre a terapie mirate al controllo dei sintomi.

 

Cosa succede dopo: sopravvivenza, recidive e follow-up

Il percorso terapeutico non si conclude con il trattamento iniziale. I NET sono spesso patologie croniche con cui molti pazienti convivono per anni, grazie al loro andamento generalmente lento e alla disponibilità di numerose opzioni terapeutiche.

Nei tumori ben differenziati la prognosi è spesso favorevole: anche in presenza di metastasi, la malattia può rimanere stabile a lungo, consentendo una buona qualità di vita. Al contrario, i tumori di grado elevato tendono a essere più aggressivi e richiedono trattamenti intensivi e controlli ravvicinati.

“Le recidive possono comparire anche a distanza di molti anni, rendendo il follow-up un elemento essenziale. Il monitoraggio prevede: 

• visite periodiche; 
• esami ematochimici; 
• indagini radiologiche. 

La frequenza dei controlli viene stabilita in base al rischio individuale, ma nella maggior parte dei casi include TC o risonanza magnetica ogni 6–12 mesi, con l’impiego della PET con Gallio-68 quando vi sia il sospetto di progressione di malattia” conclude Partelli.